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May 26, 2023

Circuitos sociales y su disfunción en el trastorno del espectro autista

Molecular Psychiatry (2023)Cite este artículo 1777 Accesos 68 Detalles de Altmetric Metrics Los comportamientos sociales, cómo los individuos actúan de manera cooperativa y competitiva con sus congéneres, se observan ampliamente en todo el mundo.

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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Detalles de métricas

Los comportamientos sociales, es decir, cómo los individuos actúan de manera cooperativa y competitiva con sus congéneres, se observan ampliamente en todas las especies. Los roedores muestran diversos comportamientos sociales y se han utilizado muchos paradigmas de comportamiento diferentes para investigar las bases de sus circuitos neuronales. El comportamiento social es muy vulnerable a la disfunción de la red cerebral causada por afecciones neurológicas y neuropsiquiátricas como los trastornos del espectro autista (TEA). El estudio de modelos de TEA en ratones proporciona una vía prometedora para dilucidar los mecanismos del comportamiento social anormal y los posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento. En esta revisión, describimos los avances recientes y los hallazgos clave sobre los mecanismos de los circuitos neuronales que subyacen al comportamiento social, con especial énfasis en los estudios con roedores que monitorean y manipulan la actividad de circuitos específicos utilizando enfoques modernos de neurociencia de sistemas. El comportamiento social está mediado por una red distribuida en todo el cerebro entre las corticales principales (p. ej., corteza prefrontal medial (mPFC), corteza cingulada anterior y corteza insular (IC)) y subcorticales (p. ej., núcleo accumbens, amígdala basolateral (BLA) y área tegmental ventral), influenciadas por múltiples sistemas neuromoduladores (p. ej., oxitocina, dopamina y serotonina). En particular, prestamos especial atención a la CI como un área cortical única que media la integración multisensorial, la codificación de la interacción social continua, la toma de decisiones sociales, la emoción y la empatía. Además, una síntesis de estudios que investigan modelos de ratones con TEA demuestra que las disfunciones en los circuitos y la neuromodulación mPFC-BLA son prominentes. Los rescates farmacológicos mediante la administración local o sistémica (p. ej., oral) de diversos fármacos han proporcionado pistas valiosas para desarrollar nuevos agentes terapéuticos para el TEA. Los esfuerzos futuros y los avances tecnológicos impulsarán las próximas fronteras en este campo, como la elucidación de la actividad de la red cerebral y la dinámica neuronal intercerebral durante interacciones sociales reales y virtuales, y el establecimiento de terapias basadas en circuitos para los trastornos que afectan las relaciones sociales. funciones.

Los individuos de ciertas especies de organismos actúan de manera cooperativa y competitiva con sus pares para la reproducción y la supervivencia. La ubicuidad de este comportamiento social en varias especies, principalmente desde insectos hasta humanos, sugiere que es evolutivamente ventajoso. El comportamiento social incluye diversas comunicaciones e interacciones entre dos o más individuos de la misma especie [1]. Cuando dos individuos de la misma especie se encuentran, su interacción comienza con una fase apetitiva que implica detectar, acercarse e investigar al individuo objetivo como un estímulo social, seguida de una fase consumatoria que consiste en patrones motores estereotipados que dan lugar a acciones dirigidas a objetivos. como la agresión, el apareamiento o la crianza de los hijos (Fig. 1A) [2, 3]. Aunque un aspecto del comportamiento social se considera fundamentalmente innato y estereotipado, está modulado por el aprendizaje y la memoria para respaldar su flexibilidad. El comportamiento social también puede clasificarse como afiliativo o agresivo desde la perspectiva de si tiene una naturaleza positiva y amistosa o una intención de causar daño [4].

AA flujo simplificado de interacción social del ratón. B Preferencia social y reconocimiento social. Consulte el texto principal para obtener más detalles. La figura fue creada usando Biorender.com.

El comportamiento social está mediado por una red distribuida a gran escala de múltiples estructuras cerebrales. La expresión de conductas sociales es altamente susceptible a la disfunción de esta red, que se observa comúnmente en individuos con condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas anormales como accidente cerebrovascular, esquizofrenia y trastorno del espectro autista (TEA) [5,6,7]. Los TEA son afecciones neuropsiquiátricas comunes de aparición temprana caracterizadas por déficits de comunicación social y patrones restringidos y repetitivos de conductas sensoriomotoras. Aunque muchos factores no genéticos se han relacionado con los TEA, décadas de investigación han establecido una fuerte relación causal con la genética. En apoyo de su heterogeneidad sintomática que se manifiesta como un amplio espectro, se han asociado múltiples tipos de anomalías genéticas con los TEA [8]. Estos incluyen una gran cantidad de genes individuales, un subconjunto importante de los cuales codifica moléculas sinápticas. Además, múltiples anomalías genéticas, incluidas varias variantes del número de copias (CNV) producidas por la eliminación o duplicación de fragmentos cromosómicos [9], están fuertemente implicadas en la patogénesis del TEA. Debido a la compleja naturaleza genética del trastorno y la dificultad asociada con el estudio de cómo cada (o grupos de) anomalías genéticas contribuyen a la sintomatología del TEA, la investigación de modelos de ratón que imitan las características genéticas y clínicas del TEA proporciona una vía prometedora para dilucidar los mecanismos de Comportamiento social anormal y posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento de este trastorno.

Los estudios han utilizado muchos paradigmas de comportamiento diferentes para establecer las tendencias sociales de los roedores y las bases de los circuitos neuronales subyacentes. Por ejemplo, en una fase apetitiva de interacción social, los roedores muestran una tendencia sociable inherente a preferir investigar un objeto conespecífico en lugar de un objeto inanimado, lo que se denomina preferencia social (Fig. 1B). Los roedores también pueden discriminar a cada objetivo social, ya que pasan más tiempo explorando individuos nuevos que conocidos, una capacidad conocida como reconocimiento social o memoria social. Por lo tanto, el tiempo de investigación disminuye a medida que exploran el mismo objetivo social varias veces. Los roedores también exhiben manifestaciones conductuales de empatía, como la observación del dolor, y conductas prosociales, como el consuelo de sus congéneres estresados ​​[4, 10].

Aquí, revisamos los avances y hallazgos recientes sobre los mecanismos de los circuitos neuronales que subyacen al comportamiento social y los defectos de los circuitos responsables del comportamiento social deteriorado en varios modelos de TEA, particularmente con énfasis en estudios con roedores que utilizan enfoques de neurociencia de sistemas a nivel de circuito. Dado que ya se encuentran disponibles excelentes revisiones sobre conductas consumatorias y sus mecanismos subyacentes [1,2,3], en esta revisión nos centramos principalmente en la fase apetitiva de la interacción social. Revisamos un conjunto de redes cerebrales que median los comportamientos sociales y su disfunción en ratones modelo con TEA, específicamente los circuitos neuronales que involucran la corteza prefrontal medial (mPFC), la corteza cingulada anterior (ACC), la corteza insular (IC) y el sistema neuromodulador. sistemas. Aunque una lista exhaustiva de toda la literatura relevante excede el alcance de esta revisión, en la Tabla 1 resumimos algunos hallazgos notables obtenidos de los estudios recientes sobre los déficits de comportamiento social de los modelos de ratón con TEA. Finalmente, proponemos algunas preguntas importantes pendientes para futuras investigaciones en este campo.

Las neuronas del mPFC forman redes recíprocas con varias regiones subcorticales, como el núcleo accumbens (NAc), la amígdala, el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo del rafe [11], y regulan de manera crucial la cognición, la emoción y el comportamiento [12, 13]. . Aunque la participación del mPFC en los comportamientos sociales está bien establecida [14], la importancia funcional de la excitabilidad general de las neuronas mPFC en el comportamiento social no es sencilla de comprender. Si bien la velocidad de activación de algunas neuronas mPFC aumenta cuando un ratón se acerca a un extraño [15], la elevación sostenida inducida optogenéticamente de la excitabilidad de las neuronas piramidales mPFC reduce el comportamiento de interacción social [16]. Consistentemente, distintos conjuntos neuronales que se activan (conjuntos ON) o se suprimen (conjuntos OFF) durante la interacción social transportan información sobre la prominencia social y la novedad en el mPFC [17], lo que sugiere que las neuronas mPFC que están implicadas en el comportamiento social están compuestas por poblaciones heterogéneas. .

La evidencia acumulada indica que mPFC controla los comportamientos sociales de una manera específica para la subregión y el objetivo de proyección (Fig. 2). La activación de las terminales de proyección de las neuronas prelímbicas (PL; una subregión mPFC) en la NAc suprime la preferencia social [18]. Durante la interacción social, la actividad de las neuronas infralímbicas (IL; otra subregión mPFC) que proyectan la amígdala basolateral (BLA) es más prominente que las neuronas PL que proyectan BLA, y la inhibición de la vía IL-BLA o la activación de la vía PL-BLA reduce la interacción social. comportamiento [19]. Por el contrario, un estudio que examinó el papel de las proyecciones opuestas de BLA a mPFC (incluidos PL e IL) demostró que la activación de esta vía suprimió la interacción social, mientras que la inhibición la facilitó [20], aunque este estudio no discriminó entre las Proyecciones de BLA al PL e IL. Otro estudio demostró que, durante las interacciones sociales con un ratón objetivo, la coherencia dorsal mPFC-BLA de los potenciales de campo locales en la banda de 4 a 7 Hz es mayor durante el comportamiento de salida en comparación con el comportamiento de aproximación [21], lo que sugiere que los rápidos cambios de conectividad funcional entre los Dos áreas acompañan a distintos aspectos de la interacción social.

A Regiones corticales y subcorticales representativas y sus proyecciones que promueven la interacción social (azul) y aquellas que regulan la transferencia del dolor y el miedo (rayón negro). B Regiones corticales y subcorticales representativas y sus proyecciones que suprimen la interacción social (rojo). Consulte el texto principal para obtener más detalles. Corteza cingulada anterior ACC, amígdala AMY, núcleo del rafe dorsal DRN, corteza insular IC, área infralímbica IL, habénula lateral LHb, corteza prefrontal medial mPFC, núcleo accumbens NAc, área prelímbica PL, tálamo paraventricular posterior pPVT, núcleo paraventricular del hipotálamo PVN, VTA área tegmental ventral.

Los mecanismos del circuito local regulados por las interneuronas inhibidoras también contribuyen al intrincado control del comportamiento social. Las interneuronas positivas para parvalbúmina (PV) dirigen sus axones al soma de las neuronas piramidales y suprimen su excitabilidad. La activación de interneuronas PV positivas rescata parcialmente una alteración en la preferencia social provocada por la elevada excitabilidad de las neuronas piramidales mPFC mediante la normalización del equilibrio excitador/inhibidor (E/I) [16]. Además, la interacción social aumenta las oscilaciones gamma bajas y las tasas de activación de interneuronas positivas para PV pero no positivas para somatostatina (SST) en el mPFC [22]. Por el contrario, la inhibición de las interneuronas positivas para PV pero no positivas para SST reduce el poder gamma bajo y perjudica la interacción social [22]. Sorprendentemente, sin embargo, la activación de interneuronas PV positivas o SST positivas a baja frecuencia gamma produce un efecto prosocial [22], lo que demuestra la diferencia y los puntos en común de dos clases distintas de interneuronas en el control del circuito local del comportamiento social.

Los encuentros con personas del mismo sexo y del sexo opuesto activan redes cerebrales distintas y compartidas [23], lo que puede conducir a diferentes comportamientos sociales consumatorios, como peleas, apareamiento y crianza, según el sexo de los dos individuos [1, 2,3]. Por lo tanto, los circuitos específicos del sexo y su actividad median aspectos del comportamiento social y, en consecuencia, la disfunción del circuito en el TEA también puede reflejar tales diferencias a nivel de circuito entre hombres y mujeres. En el mPFC de ratones hembra, el silenciamiento de una subpoblación de interneuronas positivas para SST que expresan receptores de oxitocina (OTR) resultó en la pérdida de interés social en ratones macho, específicamente durante el estro [24], lo que demuestra un ejemplo de control del circuito local del sexo. comportamiento social específico.

El mPFC también media los efectos adversos del estrés del aislamiento social. La actividad de las neuronas mPFC que se proyectan al tálamo paraventricular posterior (pPVT) aumenta durante la interacción social y la supresión de esta proyección reduce la sociabilidad [25]. Curiosamente, el estrés del aislamiento social juvenil, que se sabe que induce déficits de sociabilidad en la edad adulta, perjudica la activación de esta vía tras la exposición social. Además, la activación de esta vía en la edad adulta rescata los déficits de sociabilidad causados ​​por el aislamiento juvenil. El aislamiento social temprano también perjudica el reconocimiento social a través de la influencia sobre la excitabilidad de las neuronas IL pero no de las PL [26]. Específicamente, los ratones que experimentaron un aislamiento social temprano carecen del aumento de la actividad de las neuronas IL que proyectan NAc durante la interacción con sus congéneres familiares. Además, la inhibición de esta vía perjudica el reconocimiento social sin afectar la preferencia social y, de la misma manera, la activación de esta vía rescata el déficit de reconocimiento social en ratones socialmente aislados [26]. Además de estos circuitos, un examen reciente de todo el cerebro utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) de roedores combinadas con quimiogenética identificó la habénula lateral (LHb) como una región del cerebro que responde a la hiperactividad de la PFC [27]. El papel de la LHb en la regulación del comportamiento social queda demostrado por la evidencia de que la activación de las neuronas LHb o terminales PFC en la LHb suprime la preferencia social. Dado que se sabe que la LHb está implicada en la respuesta al estrés y la depresión [28], dilucidar si este circuito también controla la respuesta al estrés social es una cuestión importante en el futuro.

A pesar de la importancia aceptada de mPFC en el control del comportamiento social, muchos hallazgos sugieren que sus distintas vías neuronales participan en diversos contextos de comportamiento social. Por lo tanto, aún está en proceso descifrar cómo funcionan todos los circuitos mPFC durante la interacción social. Una dificultad particular con esta línea de investigación surge de la complejidad de que mPFC también cumple varias funciones no sociales, como el procesamiento de señales internas y externas, la toma de decisiones y el comportamiento flexible dirigido a objetivos [14, 29]. El papel funcional de mPFC en el dominio social probablemente esté mediado por estas funciones cognitivas generales comunes al dominio no social.

Como vimos anteriormente, el circuito mPFC-BLA es una de las vías importantes para el control del comportamiento social [19, 30]. Varios modelos de ratón con TEA exhiben un comportamiento social anormal y déficits en este circuito, lo que sugiere que las alteraciones funcionales en esta vía están implicadas de manera crucial en las disfunciones sociales en el TEA. Los genes SHANK codifican una familia de proteínas de estructura postsináptica asociadas con el TEA [31]. La eliminación genética selectiva de Shank3 en las neuronas mPFC que proyectan BLA conduce a una actividad neuronal elevada de esta vía y altera la sociabilidad [32]. Los autores muestran además que también se observa una hiperconectividad funcional PFC-BLA similar en personas clínicamente diagnosticadas con TEA [32].

La activación inmune materna (MIA) y la activación inmune postnatal (PIA) por poliinosínico prenatal: neuroinflamación inducida por ácido policitidílico en ratones preñados e inyecciones postnatales tempranas de lipopolisacáridos, respectivamente, resultan en disfunción social y funciones alteradas de la vía mPFC-BLA [33]. Sin embargo, estos dos modelos tienen objetivos celulares diferentes dentro de este circuito. Mientras que MIA aumenta la fuerza sináptica en las proyecciones glutamatérgicas de mPFC hacia BLA, PIA disminuye las respuestas postsinápticas inhibidoras GABAérgicas de retroalimentación en los circuitos locales de BLA [33].

PTEN codifica una fosfatasa que regula negativamente la vía PI3K-Akt-mTOR, y se identifican mutaciones heterocigotas de la línea germinal de este gen en personas con TEA y macrocefalia [34]. Los ratones knockout heterocigotos para PTEN muestran hiperconectividad de mPFC a proyecciones de BLA, actividad mejorada de mPFC y BLA en respuesta a estímulos sociales y alteraciones del comportamiento social [35]. Las anomalías funcionales y de comportamiento se revierten mediante la inhibición farmacológica de la quinasa S6 beta-1 durante el desarrollo o mediante la reducción de la actividad del circuito mPFC-BLA en la edad adulta [35].

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno que tiene una alta prevalencia de TEA, y los ratones que carecen de un solo alelo NF1 muestran déficits en el aprendizaje social a largo plazo y una mayor activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) en las neuronas de BLA y PFC [36]. Estos ratones también muestran una neurotransmisión elevada de GABA y glutamato y una potenciación a largo plazo en el BLA, y los déficits de aprendizaje social se rescatan mediante el bloqueo farmacológico de la proteína quinasa activada por p21 en el BLA [36].

Las interacciones entre los mecanismos genéticos y epigenéticos desempeñan un papel esencial en las funciones sociales y sus déficits en ratones modelo con TEA [37]. Un estudio ha demostrado que la deficiencia de Shank3 induce la regulación positiva de la histona desacetilasa HDAC2 a través de un mecanismo dependiente de β-catenina, y su eliminación en el mPFC o el tratamiento con el inhibidor de HDAC romidepsina rescata los déficits sociales de ratones heterocigotos con deficiencia de Shank3 [38]. Estos hallazgos subrayan la probabilidad de que exista un mecanismo epigenético subyacente a los defectos sociales asociados con la deficiencia de Shank3.

El ACC en humanos y roedores está altamente interconectado con varias áreas del cerebro involucradas principalmente en el procesamiento de información emocional, la motivación y la función autónoma, como la corteza orbitofrontal, la amígdala, la NAc, el hipotálamo y los núcleos autónomos del tronco del encéfalo [39]. El ACC ha estado implicado en varios aspectos de la cognición social [40]; su actividad está asociada con recompensas referidas a otros [41] y valoraciones negativas como la ansiedad social [42, 43]. El ACC también participa en el procesamiento del estado afectivo de los demás [44]. Observar y aprender son estrategias para reconocer señales de recompensa o castigo de los demás [45]. Al observar a otro ratón demostrador recibiendo una descarga eléctrica en las patas, los ratones observadores muestran un comportamiento de congelación sin experimentar la descarga eléctrica, un proceso llamado aprendizaje observacional del miedo [46]. La inactivación de ACC y una eliminación limitada por ACC del canal de calcio Cav1.2 perjudicaron este aprendizaje observacional del miedo [47]. El ACC media estos diversos tipos de procesos de cognición social a través de distintas proyecciones. Estudios recientes demuestran que el circuito ACC-BLA desempeña un papel crucial en el encaminamiento de la información de señales aversivas adquiridas socialmente y en la adquisición del condicionamiento observacional del miedo [48] y que las oscilaciones de 5 a 7 Hz dependientes del hipocampo en el circuito ACC-BLA en el hemisferio derecho son esencial en el miedo empático [49]. Además, el circuito ACC-NAc regula la transferencia social del dolor y la analgesia, mientras que la transferencia social del miedo depende del circuito ACC-BLA [50].

Hasta ahora, pocos estudios han investigado el papel del ACC en ratones modelo con TEA. Recientemente, un estudio ha revelado cambios morfológicos, hipoactividad y funciones sinápticas debilitadas de las neuronas piramidales en el ACC de ratones deficientes en Shank3 [51], revelando las posibles implicaciones de esta región en la neurobiología del TEA. El estudio demostró además que la eliminación selectiva de Shank3 en el ACC provocaba disfunción sináptica y déficits de interacción social [51]. Además, la activación optogenética de las neuronas ACC, la reexpresión adulta de Shank3 o la mejora farmacológica de los receptores de glutamato de tipo ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) mejoraron el comportamiento social en ratones mutantes Shank3. [51]. Curiosamente, la activación de las neuronas piramidales ACC en ratones mutantes Shank3 rescató un comportamiento similar a la ansiedad. Por el contrario, su inhibición en ratones de tipo salvaje no lo afectó, lo que indica una posible disociación del comportamiento similar a la ansiedad y la disfunción social a pesar de un vínculo propuesto entre ellos [51].

En esta revisión, llamamos especial atención a la CI como un área cortical única que aún está relativamente poco estudiada en el contexto de su participación en el comportamiento social de los roedores. El CI se encuentra profundamente escondido debajo de los lóbulos frontal, parietal y temporal dentro del surco lateral en humanos, y está expuesto principalmente en posición dorsal a la fisura rinal y atravesado por la arteria cerebral media en la superficie lateral de la neocorteza en roedores [52, 53]. En todas las especies, el CI se subdivide a lo largo del eje rostrocaudal en dos partes: la ínsula anterior y la ínsula posterior. En los roedores, el CI está organizado en tres subdivisiones dispuestas de dorsal a ventral y progresivamente desprovistas de la capa granular de la capa 4: la subdivisión granular, la subdivisión disgranular y la subdivisión agranular (Fig. 3A) [52, 54]. El CI forma un centro anatómico con conexiones recíprocas con los sistemas sensorial, emocional, motivacional y cognitivo, incluidas las cortezas sensorial y frontal, la amígdala, el tálamo y la NAc, así como con entradas neuromoduladoras [55]. Los estudios con roedores revelaron que la CI participa en una amplia variedad de funciones, incluida la integración multisensorial [56, 57], la interocepción [58, 59], el dolor [60, 61], el gusto [62,63,64], la memoria [65, 66,67], emoción [58, 68], motivación [69], codificación de valencia [70], necesidades fisiológicas como la sed y el hambre [71, 72], procesamiento de estados aversivos [73, 74] y funciones sociales como interacción social [75, 76] y empatía [77,78,79]. En los seres humanos, la ínsula también participa en la autoconciencia [80] y constituye parte de la red destacada que actúa para detectar estímulos novedosos y relevantes para el comportamiento [81]. La activación y conectividad atípicas del CI están relacionadas con diversos trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y el TEA [82, 83].

Una organización anatómica del CI de ratón. AI agranular IC, DI disgranular IC, GI granular IC. B IC como vínculo entre los aportes sensoriales y la red social de toma de decisiones. AH hipotálamo anterior, BLA amígdala basolateral, núcleo del lecho BNST estría terminal, hipocampo HIP, tabique lateral LS, amígdala medial MeA, área preóptica medial mPOA, núcleo accumbens NAc, gris periacueductal PAG, estriado Str, hipotálamo ventromedial VMH, pálido ventral VP, VTA área tegmental ventral. C Imágenes microendoscópicas de calcio del IC agranular (AI) en ratones que se mueven libremente. Se obtienen imágenes de la actividad de las neuronas marcadas con la proteína indicadora de calcio fluorescente verde GCaMP6f utilizando un microscopio de fluorescencia miniaturizado montado en la cabeza a través de una lente GRIN implantada crónicamente. D Interacción social en una jaula doméstica. A un ratón macho con un microscopio acoplado a su cabeza se le permite interactuar con un ratón extraño macho de su misma especie en su jaula. E Ejemplo de trazas de fluorescencia GCaMP de células sociales ON y una célula social OFF tomadas durante una sesión de jaula en casa. Los periodos de interacción social están indicados en verde. F Distribución anatómica de células sociales ON (rojas) y células sociales OFF (azul) en un campo de visión microendoscópico. C – F están adaptados de [75].

Las ínsulas anterior y posterior están estrechamente relacionadas por una conectividad intrainsular intensiva, pero difieren en la conectividad con otras regiones del cerebro [84]. Se cree que la ínsula posterior es un sitio importante para recibir y procesar señales viscerales, gustativas y otras señales corporales y sensoriales y estados afectivos, mientras que la ínsula anterior puede servir más como una corteza de asociación superior que integra la información de la ínsula posterior con la parte superior. -Señales de bajada y valencia para guiar el comportamiento motivado a través de sus objetivos posteriores, como el cuerpo estriado ventral y la corteza motora [84].

El comportamiento social requiere múltiples pasos de procesamiento de información donde las señales sensoriales multimodales se integran con información interoceptiva y afectiva para seleccionar una respuesta conductual adaptativa. El CI está situado anatómicamente para influir en la actividad de una red a gran escala llamada red de toma de decisiones sociales (SDMN). Se propone que la SDMN sea una red de estructuras cerebrales conservada evolutivamente que regula el comportamiento social adaptativo en respuesta a estímulos ambientales destacados [85, 86]. La SDMN consta de los nodos centrales de la red de comportamiento social (SBN), que incluye el tabique lateral (LS), el área preóptica medial, el hipotálamo anterior, el hipotálamo ventromedial, el gris periacueductal, la amígdala medial (MeA) y el núcleo del lecho estría terminal (BNST). ) [87], y el sistema de recompensa mesolímbico que incluye NAc, VTA, pálido ventral, BLA, hipocampo, LS, BNST, MeA, los tres últimos nodos superpuestos con el SBN (Fig. 3B) [85, 88] . Cada uno de los nodos SBN está conectado recíprocamente con todos los demás, es sensible a los esteroides gonadales y participa en más de un comportamiento social [87]. El sistema de recompensa mesolímbico evalúa la importancia del estímulo a través de la señalización dopaminérgica y, por tanto, media en los aspectos gratificantes de las interacciones sociales [85]. Por lo tanto, la SDMN puede evaluar y responder a un entorno social con decisiones conductuales adaptativas al interactuar con estas regiones del cerebro. El CI recibe información sensorial a través de aferencias talámicas y corticales directas y está conectado de forma bidireccional o unidireccional con la mayoría de los nodos de la SDMN [84, 88]. Consistentemente, un análisis de red de la expresión genética temprana inmediata después de interacciones sociales con congéneres demuestra que el CI actúa en la interfaz de los módulos "sociales" y "emocionales" del SDMN en la rata [77].

De acuerdo con la hipótesis de que el CI vincula el procesamiento sensorial multimodal y la toma de decisiones sociales, la evidencia acumulada respalda ampliamente la idea de que el CI está causalmente implicado en la regulación del comportamiento social. El bloqueo farmacológico de los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) que contienen la subunidad NR2B en el IC agranular (aIC) disminuyó la investigación social de ratas macho [89]. La activación de las vías desde el CI posterior al núcleo central de la amígdala, pero no de la NAc, interrumpe la interacción social en curso, potencialmente debido a la inhibición del comportamiento por las señales de ansiedad mediadas por esta vía [73]. Los estímulos sociales activan las interneuronas que expresan el péptido intestinal vasoactivo (VIP) en el CI anterior, y la inhibición de este subtipo de neurona afecta la preferencia social [76]. Además, un estudio reciente descubrió que el CI participa directamente en la codificación del comportamiento de exploración social [75]. En este estudio, las imágenes microendoscópicas de calcio visualizaron la actividad de las neuronas aIC mientras el ratón sujeto interactuaba con un nuevo ratón conespecífico en la jaula de su hogar (Fig. 3C, D). Este estudio identificó dos grupos de neuronas aIC que exhibían actividad relacionada con la interacción social: una fracción más grande de células (células sociales ON) que eran más activas y una fracción más pequeña de células (células sociales OFF) que eran menos activas durante la exploración social. (Figuras 3E, F). Curiosamente, las células ON sociales respondieron a los ratones independientemente de sus posiciones y consistieron en múltiples subconjuntos de células, cada una de las cuales estaba preferentemente activa durante la exploración bajo un estado de comportamiento particular (es decir, en movimiento o estacionario) o con un objetivo particular de contacto físico ( es decir, nariz, cuerpo o ano). Estos hallazgos sugieren que los conjuntos neuronales en el aIC codifican el estado actual de la exploración social a nivel de célula individual y la prominencia social del objetivo de interacción a nivel de población. La elucidación de los objetivos de proyección y la función de las células insulares sociales ON y social OFF es de particular interés y espera futuras investigaciones.

El CI también juega un papel fundamental en la empatía. La empatía es la capacidad de percibir los estados emocionales de los demás y comprender sus puntos de vista [44]. Es común en muchas especies, como humanos, simios, elefantes, delfines y roedores [44], y se cree que es un importante impulso motivacional para conductas prosociales afiliativas que benefician a otros individuos [4]. La empatía se ve afectada en diversas afecciones psiquiátricas, neurológicas y del neurodesarrollo, incluidas la psicopatía y el TEA [90]. Si bien los humanos probablemente exhiben las formas más complejas de conductas prosociales, los roedores también muestran una variedad de manifestaciones conductuales de empatía, como la modulación social de la sensibilidad al dolor en ratones [79, 91, 92], respuestas de miedo observacionales a las descargas en las patas de otro ratón [47 ], acomodando a congéneres estresados ​​en ratones de campo y ratones de pradera [93,94,95] y ayudando a congéneres atrapados en ratas [96, 97].

Estudios recientes han identificado varias áreas clave del cerebro implicadas en la empatía [4, 44, 98]. El CI anterior, junto con el ACC (ver también la sección anterior sobre ACC), forma los nodos de red más críticos para los aspectos afectivos y cognitivos de la empatía. En los seres humanos, el CI anterior se activa tanto por el dolor empático como por el experimentado directamente [98, 99] y por el sentimiento y la observación del disgusto [100]. Los pacientes con lesiones en la CI anterior muestran déficits en la percepción empática del dolor [101]. Además, los individuos con TEA muestran déficits conductuales a la hora de inferir las emociones sociales de los demás y actividades reducidas en el CI anterior derecho [102]. En roedores, el alojamiento compartido con congéneres estresados ​​aumenta la expresión de c-Fos en las neuronas que expresan OTR en el CI de ratones [94], y la inactivación del CI previene la hiperalgesia provocada socialmente en ratones [92]. La proyección glutamatérgica desde el IC a BLA y la sinaptotagmina-2 y RIM3 en esta vía regulan el dolor observacional [79]. En ratas, el silenciamiento de la actividad de CI o el bloqueo de las OTR insulares impidió el acercamiento social y la evitación hacia sus congéneres estresados ​​[77]. Además, la inhibición de las proyecciones insulares a NAc y las proyecciones BLA a IC posterior suprimió el enfoque social [78, 103], pero la inhibición global de la IC no afectó la preferencia de novedad social [78]. La inhibición del CI anterior atenúa la ayuda a los congéneres angustiados [97]. En conjunto, estos hallazgos indican firmemente que tanto los CI humanos como los de roedores desempeñan un papel fundamental en múltiples formas de manifestaciones conductuales de empatía, que van desde la modulación social del dolor hasta las conductas de ayuda.

La investigación de la disfunción de la CI en ratones modelo con TEA es un área de investigación poco estudiada. Un estudio notable utilizó imágenes ópticas de señal intrínseca para revelar una integración multisensorial deteriorada dentro del CI de ratones endogámicos BTBR T+tf/J [56], un modelo conocido de TEA idiopático que muestra déficits de interacción social en comparación con la cepa C57BL/6 [104]. El CI de estos ratones exhibió una inhibición GABAérgica débil y careció de respuestas mejoradas a estímulos audiotáctiles presentados simultáneamente. La mejora farmacológica temprana de la inhibición rescató consistentemente estos déficits en la edad adulta, demostrando el importante papel del equilibrio E/I adecuado en la maduración de la integración multisensorial en el CI. Curiosamente, también se encontraron déficits de integración multisensorial dentro del CI en tres modelos de ratones monogénicos con TEA separados, específicamente ratones con deficiencia de Gad65, Shank3 y Mecp2, lo que implica fuertemente a esta región como un sitio de fisiopatología compartida entre diferentes tipos de TEA.

Los mecanismos de circuito mediante los cuales la oxitocina regula el comportamiento social están atrayendo cada vez más atención [105]. La oxitocina, un péptido neuromodulador de nueve aminoácidos, es producida principalmente por una población neuronal dedicada en el núcleo paraventricular (PVN) y el núcleo supraóptico del hipotálamo [105]. Estas neuronas envían sus axones a la hipófisis posterior para liberar oxitocina hacia la periferia para promover la contracción uterina y la lactancia. También se proyectan centralmente a una amplia gama de regiones del cerebro, como la corteza cerebral, el tálamo, la amígdala, el cuerpo estriado, el hipocampo y el mesencéfalo [106, 107], para modular diversos aspectos de las conductas sociales y maternas.

En ratones, la eliminación genética de oxitocina u OTR conduce a comportamientos sociales anormales, incluida una discriminación social deteriorada [108, 109]. El reconocimiento social requiere OTR en la amígdala medial y el hipocampo [110, 111]. La oxitocina permite el comportamiento de recuperación de las crías en ratones hembra al mejorar las respuestas a las llamadas de las crías en la corteza auditiva izquierda [112]. En los ratones de campo monógamos de las praderas, la oxitocina desempeña un papel fundamental en el vínculo de pareja [105]. Un estudio inicial demostró que el bloqueo farmacológico de las OTR en NAc previene la formación de preferencia de pareja inducida por el apareamiento en esta especie [113]. La liberación de oxitocina de las neuronas PVN a las neuronas dopaminérgicas en el VTA y la actividad coordinada de oxitocina y serotonina en la NAc son necesarias para la propiedad gratificante de la interacción social en ratones [114, 115], lo que demuestra que las interacciones entre múltiples sistemas neuromoduladores desempeñan un papel importante en controlar el comportamiento social.

Como se analizó anteriormente, la NAc es fundamental en el procesamiento de la recompensa, la motivación y la aversión y está profundamente involucrada en el comportamiento social. Recibe aportes dopaminérgicos del VTA y la sustancia negra, y aportes glutamatérgicos de la amígdala, el hipocampo, el tálamo y el PFC [116]. La activación de las proyecciones VTA-NAc pero no de las proyecciones VTA-mPFC aumenta la interacción social con un ratón nuevo [117]. Además, la señalización de dopamina a través de los receptores D1, pero no de los receptores D2, es necesaria para el comportamiento social impulsado por la estimulación del VTA [117].

Los mecanismos relacionados con la señalización de dopamina en la NAc pueden contribuir a enfermedades mentales adversas relacionadas con el estrés social. En roedores, el estrés por derrota social (SDS), en el que un sujeto recibe un ataque físico de un agresor en un entorno inevitable, se utiliza a menudo como modelo de depresión inducida por el estrés. Una subpoblación de ratones endogámicos C57BL/6 es susceptible al SDS crónico y exhibe comportamientos similares a la depresión, como baja sociabilidad y disminución de la locomoción después del estrés, aunque el resto es resistente a este estrés [118]. Esta diferencia fenotípica está controlada por patrones de activación de las proyecciones dopaminérgicas de VTA a NAc. Bajo SDS, las neuronas de dopamina VTA en ratones susceptibles muestran patrones de activación fásicos mejorados [118]. La activación fásica optogenética de la vía VTA-NAc induce un fenotipo susceptible, mientras que la supresión induce resiliencia [119]. Por el contrario, la inhibición de la vía VTA-mPFC promueve la susceptibilidad [119]. En la NAc, los futuros ratones resistentes muestran una mayor actividad basal de las neuronas espinosas medias que expresan el receptor D1 antes del SDS y transitorios de calcio inducidos por la interacción social más significativos en comparación con los futuros ratones susceptibles [120]. Por otro lado, en mPFC, la activación de las neuronas piramidales que se proyectan subcorticalmente que expresan el receptor D2 altera el comportamiento normal de exploración social [121]. Por lo tanto, la señalización de dopamina puede regular el comportamiento social y la capacidad de respuesta al estrés a través de distintos subtipos de receptores en NAc y mPFC.

El sistema de serotonina también está estrechamente involucrado en el comportamiento social. Los núcleos dorsal y mediano del rafe (DRN y MRN) son el núcleo de las neuronas serotoninérgicas. Las propiedades gratificantes de la interacción social requieren aportes serotoninérgicos de los receptores DRN y 5-HT1B en la NAc [115]. En ratones, las neuronas DRN GABA reciben entradas excitadoras del PFC ventromedial (vmPFC) [122]. La vía vmPFC-DRN modula bidireccionalmente las elecciones socioafectivas en el paradigma SDS [122], posiblemente mediante la modulación de arriba hacia abajo de la activación de la producción serotoninérgica mediada por GABA. En IC, las infusiones de antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A o dopaminérgicos D1/D5 afectaron la consolidación de la memoria de reconocimiento social en ratas [123]. Es importante destacar que la disfunción del sistema de serotonina está relacionada con trastornos del desarrollo neurológico como los TEA [124, 125]. Este punto se analiza en detalle en la siguiente subsección.

La región del cromosoma humano 15q11-13 tiene cinco puntos de interrupción (BP) comunes que dan lugar a diferentes CNV, y las duplicaciones de la región impresa entre BP2 y BP3 causan las formas más comunes y penetrantes de TEA [9]. Específicamente, si bien las duplicaciones maternas de esta región impresa son factores de riesgo bien reconocidos para el TEA, las duplicaciones paternas menos frecuentes también aumentan el riesgo de TEA con una penetrancia de ~20% [126]. Los ratones que imitan genéticamente el síndrome de duplicación 15q humano mediante la duplicación paterna de la región sinténica de 6,3 Mb del cromosoma 7 del ratón muestran anomalías de comportamiento similares a las del TEA, incluida una interacción social deteriorada [127]. Estos ratones muestran niveles reducidos de serotonina en varias regiones del cerebro durante el desarrollo posnatal [128] y reducción del impulso sináptico excitador y del metabolismo de la glucosa en el DRN adulto [124]. La restauración de los niveles de serotonina mediante la administración posnatal del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina normaliza el comportamiento social de estos ratones en etapas posteriores de la edad adulta [124]. La eficacia de la intervención serotoninérgica farmacológica temprana en estos ratones está de acuerdo con el hecho de que el TEA es un trastorno del desarrollo neurológico de aparición temprana y que la serotonina desempeña una amplia variedad de funciones en el desarrollo del cerebro antes de actuar como neurotransmisor en el cerebro maduro [6]. . Cabe señalar que las estrategias de intervención dirigidas a diferentes mecanismos han tenido éxito en otros modelos de TEA en ratones (ver revisión [129]). Por ejemplo, en ratones mutantes Shank3 discutidos anteriormente [51], la reexpresión adulta de Shank3 en ACC puede mejorar el comportamiento social. Combinados, estos hallazgos demuestran que los déficits sociales en ratones modelo con TEA pueden normalizarse mediante intervenciones farmacológicas y genéticas apropiadas, ya sea durante el desarrollo o la edad adulta, dependiendo de si las moléculas relevantes están involucradas en el desarrollo del circuito neuronal o en la función sináptica madura.

La eliminación genética de la región cromosómica sinténica del 16p11.2 humano en las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal muestra déficits de comportamiento social y disminuciones en su actividad neuronal [125]. Estos déficits de sociabilidad se rescatan activando la señalización serotoninérgica, especialmente los receptores 5-HT1B en la NAc. En ratones con deleción 16p11.2, la activación farmacogenética de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus es suficiente para rescatar el retraso en el aprendizaje motor [130].

Múltiples líneas de evidencia sugieren una posible relación entre la oxitocina y el deterioro social en el TEA. Por ejemplo, los niños con TEA muestran niveles más bajos de oxitocina en plasma [131]. Una variación genética de la OTR se relaciona con los niveles de empatía [132], y el gen OTR y sus polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) están asociados con el TEA [133]. Un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo demuestra que la administración intranasal de oxitocina restaura la actividad del CI anterior y mejora la capacidad de comprender las emociones sociales de los demás en personas con TEA [102]. Los ratones que carecen de CD38 o CAPS2 muestran un comportamiento social anormal, niveles reducidos de oxitocina en plasma y déficits en la liberación de oxitocina del hipotálamo y la pituitaria [134, 135]. Es importante destacar desde una perspectiva terapéutica la administración intranasal de oxitocina a una amplia variedad de modelos de ratón con TEA, incluidos ratones con deficiencia de Cntnap2, ratones con deficiencia de Shank3b, ratones modelo de exposición prenatal al ácido valproico, ratones endogámicos BTBR T+ Itpr3tf/J y ratones con deficiencia de CAPS2. , rescata los déficits de comportamiento social [135,136,137] y la inyección intraventricular de oxitocina mejora la memoria social deteriorada en ratas con deficiencia de Shank3 [138].

Utilizando modelos de ratón, varias investigaciones recientes han revelado mecanismos potenciales que vinculan la oxitocina con el fenotipo social del TEA. La administración oral de la especie bacteriana Lactobacillus reuteri corrige los niveles de oxitocina del PVN y rescata sus déficits en la plasticidad sináptica en los circuitos de recompensa social que involucran el VTA y el comportamiento social de una manera dependiente del nervio vago [137]. La desactivación específica de la vía de FMR1, el gen alterado en el síndrome de X frágil, en las neuronas oxitocinérgicas parvocelulares de PVN que se proyectan a la NAc perjudica el aprendizaje de la recompensa social [139]. Los ratones que portan una mutación asociada al autismo en el gen de la molécula de adhesión sináptica Nlgn3 exhiben una señalización de oxitocina alterada en las neuronas dopaminérgicas del VTA, una regulación traslacional alterada en el VTA y respuestas conductuales alteradas a la novedad social [140]. Un inhibidor administrado por vía oral de las quinasas que interactúan con la MAP quinasa rescata la traducción y restaura la señalización de oxitocina y las respuestas de novedad social en estos ratones [140]. Una regulación negativa postnatal temprana mediada por shRNA de Shank3 en VTA de ratón altera la transmisión sináptica excitadora, incluida la relación AMPAR/NMDAR y la actividad de las neuronas dopaminérgicas, lo que resulta en déficits en la preferencia social. El tratamiento con un modulador alostérico positivo de mGluR1 durante los primeros años de vida normaliza la relación AMPAR/NMDAR y revierte los déficits sociales en la edad adulta [141]. Un trabajo reciente [142] ha identificado un mecanismo por el cual la oxitocina mejora la sociabilidad de ratones con deficiencia de Cntnap2. Este estudio utilizó una combinación de resonancia magnética funcional de ratón y mapeo de actividad c-Fos-iDISCO+ [143] como una forma sólida de identificar la actividad aberrante de la red cerebral asociada con déficits sociales en ratones knockout para Cntnap2. La oxitocina administrada de forma exógena activa fuertemente varias regiones SDMN (consulte la sección anterior sobre IC y SDMN) y normaliza la actividad aberrante de la red cerebral [142]. Además, la estimulación quimiogenética de la liberación endógena de oxitocina activa fuertemente la NAc y rescata los déficits sociales [142]. Sorprendentemente, restaurar la señalización endógena de oxitocina específicamente en la capa de NAc (NAcSh), una subregión de NAc asociada con el aprendizaje y el comportamiento social [144, 145], es suficiente para aumentar las interacciones sociales en estos ratones [142]. Estos resultados proporcionan un vínculo entre una mutación genética relacionada con el TEA y la modulación alterada de la oxitocina del SDMN como un mecanismo potencial subyacente al fenotipo social del TEA.

Hemos discutido hallazgos recientes que han dilucidado circuitos cerebrales críticos que gobiernan diferentes aspectos del comportamiento social. Los estudios que utilizan herramientas de neurociencia modernas que monitorean y manipulan la actividad de los circuitos han avanzado significativamente nuestro conocimiento sobre su función y disfunción en ratones normales y varios modelos de TEA hacia el objetivo de una comprensión más profunda del comportamiento social humano y los trastornos relevantes. El comportamiento social está mediado por una red distribuida en todo el cerebro entre estructuras corticales (p. ej., mPFC, ACC, IC) y subcorticales (p. ej., NAc, BLA) y sistemas neuromoduladores (p. ej., oxitocina, dopamina, serotonina). En esta revisión prestamos especial atención al CI como un área cortical única, ya que desempeña un papel vital en el procesamiento multisensorial, el seguimiento de la interacción social, la toma de decisiones sociales y la empatía. Los estudios de modelos de ratones con TEA han demostrado que las disfunciones en los circuitos mPFC-BLA y los sistemas neuromoduladores son prominentes. Los rescates farmacológicos mediante la administración local u oral de diversos fármacos han proporcionado pistas valiosas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para el TEA. En el futuro, los avances técnicos que permitan un rastreo, registro y manipulación más precisos de circuitos específicos y la introducción de nuevos ensayos de comportamiento social nos permitirán abordar cuestiones conceptuales importantes y realizar descubrimientos innovadores posteriores en este campo. Aquí describimos algunas preguntas abiertas importantes sobre los mecanismos de comportamiento social y el desarrollo de tratamientos potenciales para el TEA.

Cada región del cerebro, como el mPFC, está conectada con regiones objetivo funcionalmente diversas. ¿Cómo funciona una red cerebral a gran escala mientras los ratones participan en un comportamiento social? La elucidación de este problema nos dará una idea importante de los principios biológicos de los mecanismos de comportamiento social a nivel casi total del cerebro más allá de un nivel de circuito único. Además de investigar las interacciones entre dos o más circuitos definidos, otro punto de interés crucial es la interacción entre múltiples sistemas neuromoduladores. Los análisis de los mecanismos compensatorios a nivel de red provocados por defectos del circuito primario en modelos de TEA también profundizarán sustancialmente nuestra comprensión de la disfunción de los cerebros autistas. Recientemente, el registro eléctrico simultáneo en múltiples sitios de múltiples regiones del cerebro ha identificado una red cerebral que codifica experiencias sociales gratificantes individuales [146]. Los métodos ópticos que permiten el registro paralelo de múltiples áreas y numerosas neuronas, como las imágenes mesoscópicas de calcio [147], las imágenes de dos fotones de campo amplio [148] y las imágenes de dos fotones en múltiples sitios [149], también pueden ser útiles para esta dirección de investigación.

Las nuevas tecnologías para monitorear la actividad neuronal durante el comportamiento social aumentaron enormemente nuestro conocimiento de los mecanismos subyacentes dentro de un solo individuo. Una extensión de tales técnicas para realizar registros simultáneos de la dinámica cerebral de dos o más animales que interactúan abre una nueva vía para explorar la dinámica neuronal intercerebrales que puede servir como correlatos neuronales para variables sociales compartidas [150]. Trabajos recientes en murciélagos y ratones revelan sincronía entre cerebros en el PFC durante la interacción social [151, 152]. ¿Cómo surge esa dinámica intercerebrales de la acción de circuitos neuronales específicos? ¿Cómo están implicados en los defectos sociales de los trastornos neuropsiquiátricos? ¿Y cómo se relacionan las dinámicas intercerebrales durante la interacción en el mundo real con las de la interacción social físico-digital (Fig. 4)? Por ejemplo, el “metaverso del ratón”, la fusión de realidad virtual (VR) y realidad física que puede proporcionar una experiencia social tridimensional inmersiva en un espacio digital [153, 154], ofrece oportunidades para estudiar aspectos novedosos de la comunicación social en ratones. ¿Cómo es la dinámica intercerebral de los ratones cuando interactúan entre sí a través de avatares de ellos mismos en un entorno virtual inmersivo? Combinado con el uso de la empatía y el comportamiento prosocial, es posible que podamos visualizar la "mente del ratón".

Los microscopios duales sincronizados conectados a través de una realidad virtual compartida permiten a los investigadores estudiar la dinámica neuronal y los mecanismos de circuitos subyacentes a los encuentros sociales y las interacciones de ratones en un mundo virtual.

Para aprovechar al máximo nuestro conocimiento sobre los mecanismos del circuito del comportamiento social, es importante implementar no sólo intervenciones farmacéuticas sino también terapias no farmacéuticas. ¿Cómo podemos establecer curas basadas en circuitos para los trastornos que afectan el funcionamiento social? A pesar de su carácter invasivo, la estimulación cerebral profunda a través de electrodos implantados que intervienen directamente en circuitos neuronales patológicos se ha aplicado para tratar diversos trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos [155]. Para la población con TEA, se han utilizado técnicas de estimulación cerebral no invasivas, como la estimulación magnética transcraneal y la estimulación transcraneal de corriente directa, para el tratamiento y la rehabilitación, y los metanálisis de estudios identifican algunos efectos beneficiosos sobre los síntomas, incluido el dominio social [156,157,158]. Sin embargo, la eficacia, especificidad y seguridad de los métodos actuales aún enfrentan desafíos técnicos. Las tecnologías de neuromodulación no invasivas o mínimamente invasivas de próxima generación que utilizan señales eléctricas, ópticas, magnéticas y acústicas pueden ofrecer una perspectiva para las aplicaciones clínicas de la terapia de estimulación cerebral de circuitos específicos [159].

Los seres humanos pueden realizar el nivel más complejo de comportamiento social, y la acción de las redes cerebrales que respaldan una calidad tan sobresaliente es extraordinariamente compleja. Los conocimientos adquiridos a partir de investigaciones futuras que utilicen roedores como modelo y su extensión para explorar principios compartidos con los humanos continuarán avanzando en nuestra comprensión de los fundamentos biológicos del comportamiento social y los cambios nocivos asociados. Este esfuerzo conducirá eventualmente al desarrollo de terapias basadas en circuitos para trastornos relevantes.

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Agradecemos a Yu Ohmura por sus valiosos comentarios sobre este manuscrito.

Los autores reciben apoyo financiero de: KAKENHI de JSPS (20H03550 y 23H02668) y Taiju Life Social Welfare Foundation para MS; El KAKENHI de JSPS (23K14673 y 23H04138) a NN; El KAKENHI de JSPS (16H06316, 16H06463, 21H00202, 21H04813 y 23H04233), Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico (JP21wm0425011), Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología (JPMJMS2299 y JPMJMS229B), Beca de investigación intramuros (30-9) para neurología y Trastornos psiquiátricos del NCNP, la Fundación Científica Takeda, la Fundación de Investigación para la Optociencia y la Tecnología, la Fundación de Bienestar Social Taiju Life, la Fundación Naito, el Fondo Conmemorativo Tokumori Yasumoto para investigaciones sobre el complejo de esclerosis tuberosa y enfermedades neurológicas raras relacionadas con la TT, y la Programa de Cátedras de Investigación de Canadá para KYC. Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Kobe.

Departamento de Neurofarmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Hokkaido, Kita, Sapporo, 060-8638, Japón

Masaaki Sato

Departamento de Fisiología y Biología Celular, Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe, Chuo, Kobe, 650-0017, Japón

Nobuhiro Nakai, Shuhei Fujima y Toru Takumi

Departamento de Psicología, Neurociencia y Comportamiento, Universidad McMaster, Hamilton, ON, Canadá

Katrina Y. Choe

Centro RIKEN para la Investigación de la Dinámica de Biosistemas, Chuo, Kobe, 650-0047, Japón

Toru Takumi

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MS, NN, SF, KYC y TT escribieron y editaron el manuscrito.

Correspondencia a Toru Takumi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Sato, M., Nakai, N., Fujima, S. et al. Circuitos sociales y su disfunción en el trastorno del espectro autista. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02201-0

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Recibido: 01 de marzo de 2023

Revisado: 17 de julio de 2023

Aceptado: 21 de julio de 2023

Publicado: 24 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02201-0

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